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NF-κB信号通路

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      NF-κB是一类调节众多基因表达的转录因子,这些基因功能涉及细胞凋亡、病毒复制、肿瘤发生,炎症反应和各种自身免疫性疾病等。NF-κB可以被多种刺激激活,包括生长因子、细胞因子、淋巴因子、紫外线、药理学试剂等,NF-κB的活化被认为是一种应激反应。非活化状态的NF-κB存在于细胞质中,被IkB蛋白家族(包括IKBA、IkBb、IkBg和IkBe等)所抑制。IkB的磷酸化导致其被泛素化降解,使NF-kB上的核定位信号暴露从而进去核内。在细胞核中,NF–kB识别并结合序列(5'-GGGACTTTCC-3'),从而激活相关基因的转录。IkB由IkB激酶复合物磷酸化,IkB激酶复合物包括至少三种蛋白:IKK1/IKKa,IKK2/IKKb和IKK3/IKKg。

      肿瘤坏死因子(TNF)和死亡结构域的受体结合可以招募胞内含有死亡结构域的受体(TRADD),它们一起构成了所谓的死亡诱导信号复合物(DISC)。这些分子也可以招募TNF受体相关因子(TRAF)的家庭成员。IKK1和IKK2都能被MAP激酶NIK/MEKK1磷酸化,这些激酶都可以独立地磷酸化IKBA或IkBb。A20是一个锌指蛋白,可以通过阻止TRAF2来调节NF-kB活性,也可以抑制TNF和IL-1来调节NF-kB的活化。表明A20是一个NF-kB的抑制剂。

       众多证据表明,NF-κB在癌细胞中激活,促进肿瘤细胞生长和增殖。NF-κB抑制剂药物被设计用于治疗各种肿瘤,其中一些已进入临床,如Denosumab。

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NF-κB通路中的靶点

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